A principios de 1988, padeció un aneurisma cerebral potencialmente mortal que requirió cirugía de emergencia y poco tiempo después tuvo otra operación por un segundo aneurisma cerebral. Regresó al Senado después de siete meses.
La Ley de Violencia contra la Mujer, fue uno de los principales logros legislativos de Biden.
Biden llegó a ocupar el cargo de presidente del Comité de Relaciones Exteriores del Senado y en 2002 votó a favor de autorizar la guerra en Irak, que luego calificó de error.
Volvió a intentar la presidencia en las elecciones de 2008, a sus 60 años, pero la candidatura de Obama era avasalladora, y terminó siendo fórmula vicepresidencial.
Biden enfrentó otra tragedia familiar en 2015, su hijo Beau, quien lo acompañaba política, murió de cáncer cerebral a los 46 años. Biden anunció que no se postularía para presidente en 2016.
En abril de 2019 inició la campaña que lo llevaría a la presidencia, denunciando al presidente Trump como una amenaza para el carácter de la nación. Tenía en contra su edad y su posición política demasiado moderada, pero finalmente derrotó a un rival más progresista, el senador Bernie Sanders de Vermont, y ganó la nominación demócrata.
En una campaña atípica, la pandemia limitó la acción pública, con muy pocos los eventos masivos. En agosto eligió a la senadora Kamala Harris de California como su compañera de fórmula y esto sin duda fortaleció su campaña.
La principal herramienta de la campaña de Biden fue el ataque a Trump por el manejo a la crisis generada por la pandemia y el presidente en ejercicio pretendió mostrar a Biden como militante de la extrema izquierda. Obama se unió a Biden a la campaña.
